Sweet Tooth racconta di Gus, esemplare di una nuova razza di bambini ibridi uomo/animale cresciuta in isolamento a seguito di una misteriosa pandemia. Dopo la morte di suo padre, Gus incontra un gigantesco vagabondo di nome Jepperd, che promette di aiutarlo. Insieme intraprenderanno un viaggio attraverso un'America postapocalittica per trovare il rifugio degli ibridi.